A reprogramação metabólica de macrófagos pró-inflamatórios pelo ácido robúrico administrado ao alvo melhora efetivamente os sintomas da artrite reumatóide

Aug 26, 2023

Transdução de Sinal e Terapia Direcionada volume 8, Número do artigo: 280 (2023) Citar este artigo

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A artrite reumatóide (AR) é uma doença inflamatória crônica comum que geralmente afeta as articulações. Verificou-se que o ácido robúrico (RBA), um ingrediente da erva anti-AR Gentiana macrophylla Pall., apresentou forte atividade antiinflamatória. No entanto, a sua aplicação médica é limitada pela sua hidrofobicidade, falta de capacidade de direcionamento e mecanismo funcional pouco claro. Aqui, construímos um sistema de entrega de medicamentos de alvo duplo responsivo ao pH, pegando carona no RBA (RBA-NPs) que tinha como alvo os receptores CD44 e folato, e investigamos seu mecanismo farmacológico. No modelo de AR de rato, os nanocarreadores entregaram efetivamente o RBA aos locais inflamatórios e melhoraram significativamente os resultados terapêuticos em comparação com o RBA livre, bem como reduziram fortemente os níveis de citocinas inflamatórias e promoveram a reparação tecidual. A análise seguinte revelou que os macrófagos M1 nas articulações foram reprogramados para o fenótipo M2 pela RBA. Uma vez que o equilíbrio dos macrófagos pró e anti-inflamatórios desempenha papéis importantes na manutenção da homeostase imunológica e na prevenção da inflamação excessiva na AR, esta reprogramação é provavelmente responsável pelo efeito anti-AR. Além disso, revelamos que os RBA-NPs impulsionaram a mudança fenotípica de M1 para M2, regulando negativamente o nível de glicólise através do bloqueio da via ERK / HIF-1α / GLUT1. Assim, nosso trabalho não apenas desenvolveu um sistema de entrega de direcionamento que melhorou notavelmente a eficiência anti-AR do RBA, mas também identificou um alvo molecular potencial para reprogramar reversamente os macrófagos através da regulação do metabolismo energético.

A artrite reumatóide (AR) é uma doença autoimune crônica comum que tem uma progressão patológica complexa marcada por inflamação sinovial e lesão articular.1 Infelizmente, apesar dos recentes avanços nas terapias imuno-direcionadas, ~40% dos pacientes com AR não responderam ao tratamento usando agente único enquanto 5–20% são resistentes a todos os medicamentos atuais.2,3,4,5,6,7,8 Portanto, novos alvos moleculares e agentes anti-AR que forneçam opções alternativas são altamente exigidos. Os produtos naturais podem oferecer oportunidades para esses desafios. Foi descoberto que o ácido robúrico (RBA) dos extratos de Gentiana macrophylla Pall., uma erva para o tratamento da AR no Sudeste Asiático, tem fortes atividades biológicas, como anti-osteoartrite, anti-inflamatória e reviver condições relacionadas ao TNF.9, 10,11,12,13,14,15 No entanto, ainda não foi testado em modelo de AR e seu mecanismo funcional não é claro. Aqui, descobrimos que o RBA poderia melhorar os sintomas da AR, e os efeitos parecem estar ligados à mudança nas subpopulações locais de macrófagos.

Os macrófagos são fagócitos altamente diversos que desempenham importantes funções imunológicas.16 Grosso modo, os macrófagos virgens (M0) podem polarizar-se nos macrófagos pró-inflamatórios clássicos (M1) ou imunossupressores (M2) após receberem diferentes estímulos.17,18,19 Não é de surpreender que haja é um aumento anormal da relação M1/M2 durante o desenvolvimento da AR.20,21 A reprogramação de macrófagos M1 para M2 usando terapia genética direcionada de IL-10 poderia prevenir inflamação e danos nas articulações associados à artrite.22 Assim, manipular o subtipo de macrófagos associados às articulações tem potencial terapêutico considerável e torna mais plausível a hipótese de que macrófagos M1 reprogramados por RBA. Assim, investigamos como o RBA reequilibrou as subpopulações de macrófagos. A polarização e a função dos macrófagos estão intimamente ligadas ao seu padrão metabólico.23 Geralmente, os macrófagos M1 utilizam a via glicolítica para atender às suas altas demandas de energia para resposta pró-inflamatória;24 enquanto os macrófagos M2 dependem predominantemente da oxidação de ácidos graxos (FAO) e da fosforilação oxidativa ( OXPHOS).25 Durante a progressão da AR, os macrófagos nas articulações inflamadas parecem mudar para um estado de glicólise hipermetabólica com proporções M1/M2 crescentes.26 O uso do inibidor glicolítico 2-DG ou a redução da enzima glicolítica crítica pode reprimir a resposta pró-inflamatória dos macrófagos. 27 Assim, parece que os macrófagos poderiam ser reprogramados através da mudança do seu modo metabólico. De fato, descobrimos que o RBA poderia estimular proteínas quinases reguladas extracelulares (ERK), que é um membro da família de proteínas quinases ativadas por mitógenos relacionadas ao tumor (MAPKs) e um ativador a montante do fator 1α indutível por hipóxia (HIF-1α).28 ,29,30 O HIF-1α é um componente chave do regulador mestre HIF-1 responsivo à hipóxia, que aumenta a expressão de proteínas envolvidas nas vias da glicólise e muda o modo de produção de energia quando ativado.31,32,33