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Jul 24, 2023

Nature Communications volume 14, número do artigo: 1606 (2023) Citar este artigo

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Uma correção do autor a este artigo foi publicada em 10 de julho de 2023

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Biorobôs micro-nano baseados em bactérias demonstraram grande potencial para diagnóstico e tratamento de tumores. A expressão genética bacteriana e a liberação do medicamento devem ser controladas espaço-temporalmente para evitar a liberação do medicamento em tecidos saudáveis ​​e toxicidade indesejada. Aqui, descrevemos uma bactéria que direciona o tumor manipulada por campo magnético alternado, desenvolvida pela modificação genética de Escherichia coli modificada com Fe3O4 @ nanocompósitos lipídicos. Depois de se acumularem em tumores ortotópicos de cólon em camundongos fêmeas, as nanopartículas paramagnéticas de Fe3O4 permitem que as bactérias projetadas recebam e convertam sinais magnéticos em calor, iniciando assim a expressão de proteínas de lise sob o controle de um promotor sensível ao calor. As bactérias modificadas então lisam, liberando sua carga de nanocorpos anti-CD47, que é pré-expressa e dentro da bactéria. A imunogenicidade robusta do lisado bacteriano coopera com o nanocorpo anti-CD47 para ativar respostas imunes inatas e adaptativas, gerando efeitos antitumorais robustos não apenas contra tumores ortotópicos do cólon, mas também tumores distais em camundongos fêmeas. As bactérias geneticamente projetadas também permitem o movimento constante controlado pelo campo magnético para melhor direcionamento do tumor e maior eficácia terapêutica. Assim, a expressão gênica e o comportamento de liberação de drogas de bactérias que se dirigem ao tumor podem ser manipulados espaço-temporalmente in vivo por um campo magnético, alcançando o bloqueio de CD47 específico do tumor e a imunoterapia tumoral de precisão.

As bactérias têm sido exploradas para tratamento de tumores desde o século XIX1. Uma compreensão profunda do microambiente tumoral revela que o sucesso da terapia bacteriana se deve à capacidade natural de direcionamento ao tumor de muitos gêneros de bactérias, incluindo Escherichia, Salmonella, Listeria, Clostridium e Bifidobacterium, todas as quais se acumulam preferencialmente em tecidos tumorais1 . Bactérias anaeróbicas obrigatórias (por exemplo, Clostridium spp.) podem colonizar especificamente as áreas hipóxicas de tumores sólidos2. Anaeróbios facultativos (por exemplo, Escherichia spp.) possuem receptores quimiotáticos e flagelos para detecção e propulsão, respectivamente1,3,4. Os receptores quimiotáticos direcionam as bactérias para os sinais moleculares gerados no microambiente tumoral1,3, enquanto os flagelos permitem que as bactérias penetrem várias barreiras fisiológicas e “nadam” no tecido tumoral profundo1,2,4. O microambiente tumoral imunossupressor impede que essas bactérias sejam eliminadas pelo sistema imunológico, facilitando o crescimento preferencial de bactérias nos tumores5. A primeira geração de terapia bacteriana utilizou bactérias naturais, vivas, inativadas ou desativadas, para tratar tumores1,2. Um exemplo de sucesso é o Bacillus Calmette-Guérin (BCG), composto por Mycobacterium tuberculosis vivo, para o tratamento de câncer de bexiga na clínica. Os mecanismos da terapia bacteriana de primeira geração para destruir tumores sólidos dependem das atividades antitumorais intrínsecas das bactérias, incluindo a lise direta das células tumorais, a competição por nutrientes e/ou a sensibilização das respostas imunes antitumorais6. Com o desenvolvimento da tecnologia de clonagem molecular, a segunda geração de terapia bacteriana empregou bactérias geneticamente modificadas para possuir funções antitumorais melhoradas e integradas, bem como melhor biossegurança7. A eliminação de certos genes de fatores de virulência gera bactérias atenuadas com toxicidade reduzida (por exemplo, a deleção do gene msbB em Salmonella spp. leva à perda de lipopolissacarídeo (LPS) e à toxicidade reduzida em 10.000 vezes)7. A engenharia de bactérias para expressar agentes citotóxicos ou moléculas direcionadas ao tumor aumentou a eficiência anticancerígena ou melhorou o direcionamento ao tumor. Por exemplo, a exibição superficial de fragmentos de anticorpos contra o antígeno carcinoembrionário associado ao câncer colorretal (CEA) fez com que Salmonella spp. mais eficaz no tratamento de tumores expressos em CEA6. Além disso, bactérias projetadas com promotores indutíveis podem alcançar expressão gênica controlada temporal ou espacialmente. Por exemplo, a irradiação iónica a 2 Gy permitiu a activação do promotor induzível por irradiação, RecA, num plasmídeo transfectado em Clostridium spp. para alcançar expressão gênica controlada por irradiação1.