Receptor para final de glicação avançada

Aug 04, 2023

Biologia das Comunicações, volume 5, número do artigo: 824 (2022) Citar este artigo

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Em mamíferos, tanto os fagócitos profissionais quanto os fagócitos não profissionais (NPPs) podem realizar a fagocitose. No entanto, alvos limitados são fagocitados por NPPs e, portanto, o mecanismo permanece obscuro. Descobrimos que os esporos da levedura Saccharomyces cerevisiae são internalizados eficientemente pelas NPPs. A análise deste fenómeno revela que fragmentos de ARN derivados de espécies de ARN citosólico estão ligados à parede dos esporos e estes fragmentos servem como ligandos para induzir a internalização dos esporos. Além disso, mostramos que um receptor multiligante, RAGE (receptor para produtos finais de glicação avançada), medeia a fagocitose em NPPs. A fagocitose mediada por RAGE não é induzida exclusivamente por esporos, mas é um mecanismo intrínseco pelo qual as NPPs internalizam macromoléculas contendo ligantes RAGE. Na verdade, partículas artificiais marcadas com polinucleotídeos, HMGB1 ou histonas (mas não com albumina sérica bovina) são internalizadas em NPPs. Nossas descobertas fornecem informações sobre a base molecular da fagocitose por NPPs, um processo pelo qual uma variedade de macromoléculas são direcionadas para internalização.

Diversas células eucarióticas podem engolir partículas grandes (≥0,5 µm de diâmetro) e internalizá-las através de um processo endocítico denominado fagocitose1. Nos mamíferos, uma classe de células evoluiu para realizar a fagocitose; essas células, incluindo macrófagos, neutrófilos e células dendríticas, são denominadas fagócitos profissionais1. Além dos fagócitos profissionais, entretanto, a fagocitose ocorre em muitas outras células, como células epiteliais, fibroblastos e tumores; essas células são denominadas fagócitos não profissionais (NPPs)2,3,4,5. Comparado aos fagócitos profissionais, a gama de macromoléculas internalizadas pelas NPPs é limitada3. No entanto, estudos utilizando camundongos deficientes em macrófagos demonstraram a redundância funcional entre NPPs e macrófagos, pelo menos para a remoção de células apoptóticas6,7. No entanto, muito poucos estudos foram conduzidos para explorar os papéis fisiológicos da fagocitose pelas NPPs, em parte porque o mecanismo molecular é pouco compreendido.

As células podem internalizar partículas grandes por meio de fagocitose ou macropinocitose1. Macropinocitose é um processo pelo qual moléculas extracelulares são internalizadas aleatoriamente nas células. Em contraste, a fagocitose é um processo endocítico induzido por receptor e ligante1. Assim, neste processo, as partículas decoladas com ligantes específicos são direcionadas para internalização. Vários receptores fagocíticos, como receptores Fcγ, integrinas e receptores scavenger, são encontrados em fagócitos profissionais8. Em geral, os receptores fagocíticos são ativados pela ligação aos seus ligantes específicos, o que leva à reorganização do citoesqueleto de actina para deformar a membrana plasmática. Quando a membrana plasmática é estendida ao redor das partículas alvo, os receptores fagocíticos ligam-se sequencialmente ao seu ligante apresentado nas partículas alvo. Eventualmente, as partículas alvo são engolfadas pela membrana plasmática e internalizadas em células fagocíticas1. As partículas internalizadas são compartimentadas em uma estrutura ligada à membrana denominada fagossomo, que amadurece em fagolisossomos por fusão com lisossomos .

Um objetivo do nosso estudo é utilizar esporos da levedura Saccharomyces cerevisiae como micropartículas10. Os esporos de levedura são uma forma celular dormente e resistente ao estresse que é gerada quando células diplóides são incubadas em condições de fome11. A formação de esporos ocorre dentro das células-mãe, onde quatro núcleos produzidos por meiose são individualmente envolvidos pela membrana plasmática e pela parede dos esporos. Através deste processo, as células-mãe tornam-se ascos, incluindo quatro esporos. Ao contrário das células vegetativas, os esporos possuem camadas de ditirosina e quitosana no exterior da parede celular (esporo) . A quitosana é frequentemente encontrada nas paredes celulares dos fungos, mas a camada de ditirosina é uma estrutura única encontrada na parede dos esporos de S. cerevisiae . O constituinte principal da camada de dtirosina é a ll-bisformil dtirosina. Embora a estrutura detalhada desta camada permaneça obscura, as moléculas de ll-bisformil dtirosina estão presumivelmente reticuladas para produzir uma macromolécula que está covalentemente ligada à camada de quitosana15. As camadas de dtirosina e quitosana tornam os esporos resistentes a tensões ambientais11.