Supressão de hepatocarcinoma estabelecido em imunoterapia apenas adjuvante: alúmen desencadeia anti

Aug 14, 2023

Scientific Reports volume 5, Artigo número: 17695 (2015) Citar este artigo

4362 Acessos

12 citações

2 Altmétrico

Detalhes das métricas

A imunoterapia baseada em células dendríticas é uma nova arma em nossa batalha contra doenças malignas em humanos. Ensaios recentes em humanos e trabalhos de investigação em modelos animais mostraram vários graus de sucesso, sugerindo o seu grande potencial para uso clínico. Embora os protocolos variem, um esquema comum nesta categoria de tratamento envolve a ativação de células dendríticas, com o objetivo de aumentar a apresentação de antígenos e a imunidade celular. Portanto, o uso adequado do adjuvante imunológico é um assunto central de estudo. Relatamos aqui uma descoberta inesperada de que a injeção de alúmen, o adjuvante humano mais amplamente utilizado, em camundongos portadores de hepatocarcinoma H22 resultou em uma redução significativa do crescimento do tumor com maior sobrevivência do animal. Este efeito foi associado a um aumento da ativação específica de células T CD8+ e a um ambiente inflamatório, mas com efeitos colaterais mínimos evidentes. Nossa descoberta sugere que o uso de adjuvante sozinho em certos tumores estabelecidos pode invocar a ativação imunológica protetora do hospedeiro contra o mesmo alvo, o que pode ser valioso no desenvolvimento de novas imunoterapias contra o câncer.

A imunoterapia do câncer tem sido considerada um dos avanços biomédicos dos últimos anos1. O objetivo da imunoterapia é invocar as respostas imunes do hospedeiro para controlar e, em casos ideais, erradicar a neoplasia, que, em contraste com o tratamento convencional do tumor, é seguro e com menos efeitos colaterais. Atualmente, estão sendo realizados mais de mil ensaios clínicos nesta categoria2 (dados extraídos de www.clinicaltrials.gov). Entre eles, a transferência de células adotivas (ACT), o bloqueio do ponto de controle imunológico e as vacinas baseadas em células dendríticas são mais intensamente estudadas3,4,5.

Ao contrário da vacinação profilática, em que a resposta imunitária do hospedeiro é induzida na preparação de futuros encontros com agentes infecciosos, a imunoterapia contra o cancro visa quebrar o estado de tolerância em relação aos antigénios erroneamente presentes ou excessivamente expressos nas células tumorais6. O ACT envolve expansão in vitro de células T hospedeiras estimuladas por antígenos tumorais, na ausência de fatores inibitórios in vivo e reinfusão dessas células no hospedeiro para indução de citólise e apoptose do tumor7,8. Esforços mais recentes aplicam tecnologias de engenharia biomédica através das quais os receptores específicos do antígeno tumoral são expressos nos linfócitos infundidos para um reconhecimento mais robusto9,10. O bloqueio do ponto de controle imunológico aproveita algumas táticas comuns usadas pelos tecidos cancerosos para se protegerem da detecção imunológica, particularmente por meio da sinalização de reguladores imunológicos negativos da superfície celular. Anticorpos contra CTLA-4 têm sido utilizados com sucesso no tratamento de melanoma metastático11,12,13. O bloqueio da sinalização PD-1/PD-L1 também demonstrou grande eficácia no tratamento de lesões malignas induzidas pelo vírus do papiloma e uma lista de outros tumores sólidos3,14. Embora esses protocolos tenham um grande potencial, eles apresentam riscos. O ACT sofre de dificuldade na identificação de antígenos e desafios técnicos na expansão das células imunológicas15,16, o bloqueio do ponto de verificação só é aplicável em um número limitado de tumores sólidos10 e está frequentemente associado à autoimunidade, incluindo colite e dermatite17,18. A imunoterapia baseada em DC, que visa aumentar a intensidade e amplitude da apresentação de antígenos, continua sendo uma alternativa válida.

As células dendríticas apresentam constantemente antígenos endógenos do hospedeiro às células T que, na ausência de sinal de perigo, servem como mecanismo de indução de tolerância periférica . Os antígenos tumorais são apresentados neste contexto. No ambiente tumoral, regulamentações negativas adicionais estão frequentemente presentes, incluindo macrófagos associados a tumores e citocinas supressoras, como o TGFβ20,21,22. Nesse caso, o adjuvante torna-se extremamente importante no desencadeamento da ativação das DCs23. Efetuando através de TLRs/NLRs, indução de fagocitose ou alteração da membrana das DC, os adjuvantes frequentemente induzem forte ativação das DC, levando à apresentação robusta de antígenos, expressão de moléculas coestimuladoras e secreção de citocinas inflamatórias24,25,26. As vacinas baseadas em DC podem ser divididas aproximadamente em três categorias. DCs isoladas do hospedeiro e/ou expandidas in vitro podem ser carregadas com antígenos tumorais (peptídeos epítopos ou lisados ​​tumorais autólogos) na presença de adjuvante e reinfundidas no hospedeiro . Uma abordagem mais direcionada utiliza células tumorais que são projetadas para expressar GM-CSF para atrair especificamente DCs in vivo29. Mais recentemente, antígenos tumorais foram fundidos a anticorpos que reconhecem especificamente marcadores de superfície de DC, como DEC205, DNGR1, CD40 etc. para melhor direcionamento, muitas vezes alcançando resposta imune na ausência de adjuvante adicional30,31,32. O protocolo mais básico/passivo utiliza antígenos tumorais misturados com adjuvante na esperança de que as DCs capturem e apresentem esses antígenos após estimulação33,34. Conceitualmente, uma vez que os antígenos de tumores estabelecidos são constantemente apresentados pelas DCs, levando à tolerância imunológica na ausência de ativação das DCs, a estimulação adequada das DCs pode, em teoria, reverter a inibição e invocar a imunidade tumoral.